免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）作為當(dāng)免疫療法的主力之一，在多種腫瘤的治療中都似乎都有著亮眼的表現(xiàn)。不久美國(guó)FDA已批準(zhǔn)納武利尤單抗及帕博利珠單抗作為進(jìn)展期胃食管腺癌（GEAC）的一線治療，而帕博利珠單抗用于人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性胃癌患者的治療也得到了快速批準(zhǔn)。
然而，由于腫瘤免疫微環(huán)境的高度異質(zhì)性，免疫治療對(duì)腫瘤的總體效率仍不夠理想，而免疫治療與其他治療方案的聯(lián)合也并非都能達(dá)到協(xié)同性的效果。事實(shí)上，當(dāng)有關(guān)ICIs聯(lián)合多種治療手段的研究層出不窮，人們似乎更為關(guān)注免疫聯(lián)合治療所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)學(xué)影響。這也促使研究者們需要篩選出真正能從免疫治療中受益的群體，從而真正改善腫瘤患者的預(yù)后。
既往研究發(fā)現(xiàn)在PD-L1高表達(dá)的GEAC患者中，納武利尤單抗聯(lián)合化療相比于單獨(dú)化療而言，確實(shí)可改善患者的生存期[2]。那么對(duì)于PD-L1低表達(dá)的GEAC患者，ICIs的治療效果究竟如何呢？
這個(gè)問(wèn)題很快迎來(lái)了答案。
近日，來(lái)自新加坡國(guó)立大學(xué)癌癥研究所的Raghav Sundar教授團(tuán)隊(duì)，在《臨床腫瘤學(xué)雜志》發(fā)文，他們通過(guò)對(duì)3個(gè)GEAC臨床隊(duì)列進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在PD-L1低表達(dá)的患者中，行化療+PD-L1抑制劑與單純化療相比，患者總生存期（OS）及無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）均無(wú)明顯差異（P=0.678）。
這一結(jié)果表明，在PD-L1低表達(dá)的GEAC患者中，化療基礎(chǔ)上聯(lián)用ICIs并未使患者有明顯的臨床獲益。
Sundar教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)在EMBASE，Scopus，PubMed，Web of Science及ASCO 等數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)關(guān)于進(jìn)展期GEAC患者行免疫治療的III期臨床研究進(jìn)行檢索，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行逐步篩選篩選，僅納入同時(shí)包括患者KM曲線及PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）的臨床研究隊(duì)列。
終只有三個(gè)臨床隊(duì)列符合要求：CheckMate-649[2]，KEYNOTE-062[4]，及KEYNOTE-590[5]。其中KEYNOTE-590隊(duì)列中有一小部分患者（19/749人，2.54%）缺乏PD-L1 CPS評(píng)分，不過(guò)相對(duì)整體而言可以忽略不計(jì)。
接下來(lái)，研究者們選擇CheckMate-649隊(duì)列中PD-L1 CPS＜1 及 CPS＜5的患者亞組，對(duì)其OS及PFS的KM曲線采用KMSubtraction算法[6]進(jìn)行重新分析；此外，他們也對(duì)KEYNOTE-590隊(duì)列中PD-L1 CPS＜10的食管癌患者組、KEYNOTE-062隊(duì)列中PD-L1 CPS 1-9分的胃癌患者組進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在各亞組患者中，ICIs+化療組相比于單獨(dú)化療組并未改善患者的OS及PFS（圖2）。
具體而言，在CheckMate-649隊(duì)列的PD-L1 CPS 1-4分的亞組患者中，納武利尤單抗聯(lián)合化療組與單純化療組患者的OS無(wú)明顯差異（HR=0.950，P=0.678；圖3A）；與之類似，在KEYNOTE-062隊(duì)列CPS 1-9分的亞組患者中，與單純化療組相比，帕博利珠單抗組（HR=1.027，P=0.827）及帕博利珠單抗聯(lián)合化療組（HR=0.836，P=0.141）對(duì)患者OS的改善也不顯著（圖3B）。
同樣地，在CheckMate-649（圖4A）及KEYNOTE-062（圖4B）隊(duì)列的PD-L1低表達(dá)亞組中，免疫治療的加入也未能延長(zhǎng)患者化療后的PFS。此外，他們還發(fā)現(xiàn)帕博利珠單藥組與化療組相比，患者的PFS反而顯著縮短（HR=2.092， P＜0.01）。
總的來(lái)說(shuō)，對(duì)于PD-L1低表達(dá)或不表達(dá)的GEAC患者，免疫治療聯(lián)合化療與單純化療的效果相當(dāng)，并未給患者的預(yù)后帶來(lái)更多獲益；而免疫治療單藥治療組與單純化療相比，患者的腫瘤進(jìn)展情況更為顯著。
由此，研究者認(rèn)為PD-L1的表達(dá)情況可作為評(píng)估ICIs療效的生物學(xué)標(biāo)記物，而檢測(cè)PD-L1的表達(dá)對(duì)治療方案的制定也將帶來(lái)重要意義。
在PD-L1低表達(dá)的GEAC患者中應(yīng)避免聯(lián)用ICIs，以減少免疫治療的毒副作用及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；而在PD-L1高表達(dá)的患者中，也可通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PD-L1來(lái)評(píng)估ICIs對(duì)腫瘤治療的效果。這個(gè)研究也為進(jìn)展期GEAC患者的一線治療方案的評(píng)估及選擇提供了理論基礎(chǔ)。